滴水穿石：宋尔卫团队揭示成纤维细胞亚群调控肿瘤耐药新机制

2018年1月25日，中山东大学学孙逸仙记念医院宋尔卫、苏士成团队在Cell杂志在线发表了题为“CD10+GPR77+Cancer-AssociatedFibroblastsPromoteCancerFormationandChemoresistancebySustainingCancerStemness”的研究论文，该研究率先应用细胞膜蛋白CD10和GPR77为化疗耐受相干的成纤维细胞亚群贴上“身份标签”。

根据全国肿瘤登记中心发布的最新数据显示，女性乳腺癌每一年新病发约24.9万人次，居城市女性癌症病发的首位，且近10年来病发率及死亡率均呈延续上升趋势。虽然近年来针对恶性肿瘤的医治方法不断推陈出新，但是死亡率却仍故居高不下，其中1个重要缘由便是癌细胞耐药性的存在。很多癌症患者在医治早期疗效显著，但是随着医治时间延长，癌细胞显示出强大的耐药性，终究致使医治失败。因此，改变恶性肿瘤的医治耐受性对提高肿瘤的疗效、延长患者的生存时间和提高患者生活质量具有重要意义。因此，找到恶性肿瘤耐药性本源的重要性即可见1斑。尽人皆知，肿瘤细胞犹如1颗“种子”，其生长离不开沃土，即肿瘤微环境。通过最近几年来的研究表明，成纤维细胞是肿瘤微环境中数量最丰富的固有间质细胞成份，在恶性肿瘤医治耐受中起到了举足轻重的作用。

初期研究发现，成纤维细胞能增进肿瘤产生发展，提示其多是良好的医治靶点，但是近期的临床实验却发现针对成纤维细胞的医治反而会加速癌症病人的病情发展。同时，既往研究也提示肿瘤相干成纤维细胞具有高度的异质性且缺少有效分群的表面标记物，因此致使了身份辨认困难严重，并阻碍了对不同亚群成纤维细胞功能的研究和靶向医治手段的研发。

“岩”是中医对癌症的描写，祖辈们很早就认识到“质硬如石”是恶性肿瘤的重要临床特点。但是，肿瘤细胞实际上其实不硬，质硬是由于肿瘤微环境中的成纤维细胞激活分泌胶原而至。因此，成纤维细胞激活是恶性肿瘤的共同特性。

既往关于成纤维细胞数目和病人预后的报导相互矛盾，提示既往的临床模型难以研究肿瘤相干成纤维细胞的异质性。该研究率先采取术前化疗作为研究肿瘤微环境异质性的临床模型，有效规避了临床医治手段对肿瘤生物学特性的影响。研究发现，未经医治的术前穿刺标本中成纤维细胞数目与往后的术前化疗敏感性无关。但是，经过术前化疗后，耐药标本的成纤维细胞数目明显高于敏感标本。在体外实验中，研究人员将肿瘤标本中分离出来的成纤维细胞和肿瘤细胞进行共培养，结果发现，从耐药标本分离的成纤维细胞能引诱共培养的肿瘤细胞耐受化疗药物打击，而敏感标本分离的成纤维细胞则不能。研究进1步证实了，在恶性肿瘤中存在不同亚群成纤维细胞发挥不同生物学功能的科学料想。另外，通过对照耐药和敏感标本成纤维细胞的基因表达谱的差异，该研究利用CD10、GPR77这两个细胞膜蛋白鉴定出1个CD10+GPR77+成纤维细胞亚群，并发现这类型的成纤维细胞数目与乳腺癌及肺癌病人的预后和化疗敏感性相干。同时，该研究提示，在医治前通过患者肿瘤标本检测特异亚群成纤维的数目有望可以作为预测乳腺癌及肺癌病人预后和化疗敏感性的1项有效临床指标，能更好地指点临床医治方案的选择。

既然特异亚群的成纤维细胞与乳腺癌和肺癌患者的化疗敏感性有如此显著的相干性，那末，靶向干预这群细胞是不是具有医治价值呢？为了最大程度地摹拟病人的肿瘤微环境，研究人员采取了病人来源异质瘤的动物模型。将富含CD10+GPR77+成纤维细胞的人肿瘤标本直接移植到小鼠脂肪垫，进而使用GPR77膜蛋白的阻断抗体联合化疗药物进行医治。实验结果显示，抗体阻断医治能够显著增强移植瘤的化疗敏感性，该研究为靶向微环境逆转肿瘤耐药的医治提供了新靶点，具有重要的研究价值。

乳腺癌术前化疗模型

医学指点：

苏士成、陈嘉宁和姚和瑞为本文共同第1作者，宋尔卫是通讯作者，中山东大学学是唯1作者单位。工作取得了科技部重点研发项目、国家自然科学基金委等基金支持。宋尔卫、苏士成团队长时间致力于肿瘤微环境调控肿瘤转移的临床转化研究，获得了1系列系统性创新研究成果，其中包括在CancerCell，CellResearch，Cancerresearch等国际著名期刊发表的多篇代表性论文。

宋尔卫：

主任医师，教授，博士生导师，中山东大学学中山医学院院长，中山东大学学孙逸仙记念医院院长；国家杰出青年基金取得者，教育部长江学者特聘教授，国家重大科学研究计划项目首席科学家，国家自然科学基金创新研究群体项目主持人。其所带领的团队主要围绕乳腺癌等恶性肿瘤转移展开研究，在非编码RNA和肿瘤微环境调控癌细胞可塑性与肿瘤转移领域获得了系统性的创新成果。总计发表SCI论文114篇，SCI他引6400余次。其中通讯作者论文54篇，包括在Cell，CancerCell，NatureMedicine，NatureBiotechnology，ScienceTranlationalMedicine等国际著名杂志发表的论文，通讯作者论文SCI他引总数3300余次，单篇最高1051次。以第1完成人获2015年国家自然科学2等奖、2013年何梁何利奖等。

苏士成：

副研究员，博士生导师，中山东大学学孙逸仙记念医院乳腺肿瘤医学部副主任，中山东大学学树华乳腺癌研究中心主任。国自然优秀青年基金取得者，教育部长江青年学者，国家重点研发项目青年专项首席专家。主要研究方向是肿瘤微环境增进乳腺癌转移耐药机制和免疫医治的临床转化利用。以通讯/第1作者发表SCI论文11篇，包括Cell，CancerCell，NatureCommunication，CellResearch，CancerResearch，Oncoimmunology等。

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