揭示转移性肾癌抵抗免疫检查点抑制剂治疗机制

对癌症科学家来讲，1个迫切的问题就是为何免疫疗法在1些患者中获得了显著的效果，但对大多数患者是没有效果的。如今，来自美国达纳-法伯癌症研究所的1个研究小组发现了癌细胞中的1种影响着它们是不是对被称作免疫检查点抑制剂的免疫医治药物产生抵抗力或作出反应的遗传机制。这些发现揭露出潜伏的新型药物靶标，并且有可能将免疫医治的好处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相干研究结果于2018年1月4日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Genomiccorrelatesofresponsetoimmunecheckpointtherapiesinclearcellrenalcellcarcinoma”。

这项研究重点关注针对接受免疫检查点抑制剂医治的晚期肾癌患者展开的临床实验。它是由达纳-法伯癌症研究所的EliezerVanAllen博士和ToniChoueiri博士领导的。

这些研究人员发现了对免疫检查点抑制剂的抵抗作用遭到1组调理着DNA在细胞中如何包装的蛋白产生的变化的严格控制。这组被称作染色质重塑复合物的蛋白是SWI/SNF;它的组分是不同的基因编码着的，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打开紧密缠绕的DNA片断，这就使得它的蓝图能够被细胞读取，从而激活某些基因表达。

由VanAllen和Choueiri领导的1个研究小组寻求解释为什么1些得了转移性肾透明细胞癌的患者从阻断PD⑴检查点的免疫检查点抑制剂医治中取得临床好处，有时乃至是持久的临床好处，而其他的患者则不会如此。

ccRCC不同于其他的对免疫疗法反应良好的其他类型的癌症，如黑色素瘤、非小细胞肺癌和1种特定的结直肠癌。在这些反应良好的癌症中，癌细胞含有很多DNA突变，这些突变被认为产生独特的“新抗原”，而这些新抗原有助患者的免疫系统重新辨认和攻击肿瘤，并且让这些癌细胞的“微环境”易接受抵抗肿瘤的T细胞。相比之下，ccRCC肾癌细胞很少产生突变，即使是1些晚期的转移性ccRCC患者对免疫疗法反应良好，也是如此。

为了寻觅ccRCC肿瘤中的影响免疫医治反应或抵抗性的其他特点，这些研究人员利用全外显子组DNA测序技术分析了在1项临床实验中接受免疫检查点抑制剂纳武单抗医治的35名ccRCC患者的肿瘤样品。他们也分析了另外一组63名接受类似药物医治的转移性ccRCC患者的样品。

当对测序数据进行分类和细化时，这些研究人员发现受益于这类免疫医治药物且具有更长的无进展生存期的患者是那些缺少功能性PRBM1基因的患者。。这个基因编码蛋白BAF180，该蛋白是染色质重塑复合物SWI/SNF的PBAF亚型的1个亚基。

PBRM1基因功能丧失致使ccRCC癌细胞增加表达其他的基因，包括参与免疫系统激活的基因通路IL6/JAK-STAT3。

Choueiri说，虽然迄今为止，这些发现并没有致使1种测试免疫医治反应的方法，但是“我们打算在更大的随机对比实验中研究这些特定的基因组改变，我们希望有朝1日，这些发现将是未来的基于这些基因组改变展开的临床实验的推动力。”

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