科学家成功绘制出抑制恶性乳腺癌进展的分子互作图谱

近日，1项发表在国际杂志TheJournalofCellBiology上的研究报告中，来自意大利米兰大学的研究人员通过研究阐明了Numb蛋白的特殊版本如何保护肿瘤抑制蛋白p53免于被破坏的份子机制，研究者发现，特殊Numb蛋白的缺失或会增进乳腺癌细胞变得更加恶性和对化疗产生耐受性，相干研究或为研究人员开发新型靶向疗法通过保存p53的水平来改良癌症患者的预后。

细胞能通过对编码Numb蛋白的mRNA进行不同方式的加工或剪接来产生多种Numb蛋白的亚型，但目前研究人员其实不清楚选择性剪接如何影响Numb蛋白的多种功能。比如，在乳腺干细胞中，Numb能结合并且抑制名为Mdm2的酶类，从而避免p53不被降解，因此Numb能够帮助稳定p53蛋白，并且增进肿瘤抑制蛋白限制干细胞的增殖，但是如果干细胞失去Numb蛋白的话，p53的水平就会骤降，细胞就会产生无穷增殖，从而就会引发癌症干细胞驱动乳腺癌的生长，缺失p53的癌细胞常常会对多种化疗药物产生耐受性，而这些化疗药物常常是通过破坏癌细胞的DNA来发挥杀灭作用的。

文章中，研究人员向通过研究阐明Numb蛋白如何同Mdm2结合，他们发现，Numb蛋白中1段唯一11个氨基酸的区域主要负责结合并且抑制Mdm2的功能，该区域存在于1型和2型的Numb蛋白中，但在3型和4型Numb蛋白却不存在，因此，从乳腺癌细胞中剔除1型和2型Numb蛋白就可以下降p53的水平，而剔除3型和4型Numb蛋白则不会产生上述效应。

随后研究人员比较了分离自多种不同乳腺癌患者机体中的肿瘤细胞，结果发现，表达低水平1型和2型Numb蛋白的癌细胞常常会对化疗药物顺铂产生耐药性，利用Mdm2抑制剂来处理这些细胞能够有效增强p53的水平并且增加细胞对顺铂的敏感性。研究者Pece说道，我们推测，乳腺癌细胞能表现出较低水平的1型和2型Numb蛋白，其会对1些具有遗传毒性制剂产生耐受，同时患者的预后也会表现不良。

随后研究人员对890名乳腺癌患者的相干数据进行分析发现，较低水平的1型和2型Numb蛋白常常和高风险的恶性转移性乳腺癌病发风险直接相干，特别是管腔型乳腺癌，这类乳腺癌更偏向于保存正常功能的p53基因拷贝。研究者Mapelli表示，我们的研究结果阐明了Numb蛋白的剪接作用如何影响p53基因的调理和乳腺癌的进展。

最后研究者DiFiore说道，后期我们还将进行更加深入的研究来阐明Numb-Mdm2相互作用的份子机制，同时摹拟Numb蛋白的关键区域，并且阐明如何在Numb缺点的乳腺癌中抑制Mdm2来减缓p53的功能异常。

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