科学家解读癌细胞如何“重写”自身生物钟得以存活？

近日，来自南卡罗来纳大学的研究人员通过研究发现，肿瘤细胞能利用未折叠的蛋白反应来改变生物钟从而增进更多肿瘤生长，相干研究结果刊登于国际杂志NatureCellBiology上。

肿瘤为了生长和分散，癌细胞就必须制造比正常水平更多的核酸和蛋白质，因此其就会不断自我复制，但是在能增加蛋白质合成的正常细胞和癌细胞中，1小部份蛋白质其实不会进行适合地折叠，当其产生时，细胞就会激活未折叠蛋白反应，从而就可以减缓新生蛋白的产生，同时1些毛病折叠的蛋白也会重新进行折叠，终究，毛病折叠蛋白的积累就会产生毒性引发细胞死亡；但是癌细胞必须学会如何利用未折叠蛋白反应来减缓所需的蛋白合成，从而就可以有效处理所积存的蛋白质，这也许就可以帮助癌细胞在能杀灭正常细胞的环境下存活。

研究者J。AlanDiehl博士表示，通常我们能在肿瘤细胞中发现这类适应性的模式，肿瘤细胞所能干的事情就是利用细胞中已存在的特殊通路来作为优势。但是目前研究者其实不清楚癌细胞如何利用未折叠蛋白反应来影响昼夜节律，研究者发现，未折叠蛋白反应和昼夜节律能够联系在1起来调理细胞时钟，而且癌细胞也会利用未折叠蛋白反应来操控细胞的昼夜节律，从而使得癌细胞在能对正常细胞产生毒性的环境中存活。

研究者认为，未折叠蛋白反应在肿瘤中会产生改变，而且细胞也会建立昼夜节律钟，通过产生能随着白天和黑夜相调和的高低水平的特殊蛋白质来调理细胞代谢，目前其他研究人员已在肿瘤细胞中发现了这类昼夜节律产生改变的现象，因此蛋白质的产生与昼夜节律密切相干，因此本文中研究人员就想通过研究肯定是不是蛋白质的毛病折叠会改变癌细胞的昼夜节律。

在最开始的1系列实验中，研究者Diehl及其同事利用化学物资来激活骨赘瘤细胞中的未折叠蛋白反应，他们发现，当未折叠蛋白反应被激活后，其就会改变Bmal1蛋白的水平，而Bmal1蛋白是1种能随着白天和黑夜循环而水平不断变化的转录因子，其能调理主要的昼夜节律钟基因的表达，当细胞暴露于昼夜循环中时，Bmal1蛋白的水平在夜晚的数个小时内水平就会到达峰值，但当未折叠蛋白反应被化学性地激活后，Bmal1蛋白就会保持较低水平，从而引发昼夜节律基因表达产生改变，当细胞中未折叠蛋白反应“机器”的主要部份缺失时，上述转化阶段就不会产生。

随后研究者发现，未折叠蛋白反应的功能非常像1个“经纪人”的角色，其能够帮助建立细胞的昼夜节律，随着未折叠蛋白反应被高度激活，Bmal1蛋白的水平也会延续降落；在光暗循环周期被突变逆转的啮齿类动物中，Bmal1蛋白的水平会停止上升和降落，这就是昼夜节律被干扰的明显信号，而转换到暴露光的模式下则会激活啮齿类动物机体中的未折叠蛋白反应。

那末这对癌症的产生和发展意味着甚么呢？研究者发现，当乳腺癌、胃癌或肺癌患者机体的细胞中含有较高水平的Bmal1蛋白时，这些患者常常会存活更长时间，而在Myc驱动的癌症中，未折叠蛋白反应常常会增进Bmal1蛋白的缺失，从而增进肿瘤生长，Myc驱动的肿瘤会失去昼夜节律，而正常细胞则具有昼夜节律；相反，较高水平的Bmal1蛋白也会超出未折叠蛋白反应，进而增进蛋白继续合成，这对肿瘤细胞是有害的，Bmal1蛋白会以这类方式来直接增进蛋白质合成。

这项研究中，研究人员首次发现，人类癌症能够通过Bmal1控制蛋白质合成来抑制昼夜概率，癌细胞会利用未折叠蛋白反应抑制Bmal1蛋白的合成及缩短细胞的昼夜节律来存活较长时间，这些研究结果对非常重要，机体中每个简单的细胞都有着本身的昼夜节律摆动，研究者发现，让癌细胞中的昼夜节律复位或能有效减缓肿瘤增殖。

那末，是不是光暗周期的改变会引发人类癌症产生呢？目前研究人员其实不清楚是不是癌症患者机体中昼夜节律的转换会引发未折叠蛋白反应的改变，从而增进癌症产生，但相干研究结果或能帮助临床医生有效开发出增强当前癌症疗法医治效果的新型手段；最后研究者表示，目前临床医生已开始斟酌以上述方式来安排患者的医治，比如如果能在1天中的特殊时间点来让患者服药医治，那末也许能够更加有效地对癌症进行靶向医治，同时下降对正常细胞带来的疗法毒性效应。

标签：