新型计算策略有望开发大环肽类药物

1项新的研究报导的新型计算策略可能有助开发基于肽的药物。肽类似于蛋白份子，但具有较小的尺寸，不同的结构和功能。

大环肽已引发制药行业的关注，这是由于它们具有的某些理化性质可能成为开发新1代药物的基础。

小肽具有小份子药物和大份子抗体药物的好处，具有更少的缺点。它们像小份子1样稳定，而且具有抗体1样的强效性和选择性。

1个成功的大环肽药物案例是环孢菌素，即1种用于器官移植和医治1些本身免疫疾病的免疫抑制剂。

在这项新的研究之前，人们没有系统性地设计有序排列的大环肽的方法。

可能作为可靠的出发点或支架的天然肽是很少的。一样使人懊丧的是，当改变用处时，它们常常不能够依照预期的那样发挥作用。相反，人们试图挑选大型的随机产生的化合物文库以便找到他们想要的东西。如今，这项新研究中报导的新方法解决了这些问题。相干研究结果发表在2017年12月15日的Science期刊上，论文标题为“Comprehensivecomputationaldesignoforderedpeptidemacrocycles”。论文第1作者是美国华盛顿大学医学院蛋白设计研究所生物化学系的ParisaHossienzadeh、GauravBhardwaj和VikramMulligan。论文通讯作者是华盛顿大学医学院蛋白设计研究所主任、生物化学教授DavidBaker。

这些研究人员指出，“在我们的论文中，我们描写了设计非常高准确性地采取多种形状的肽的计算策略，并且提供对由短肽构成的结构进行全面覆盖的计算策略。”

他们指出了这类新的计算方法的优点：它们能够设计和编制由很多新的稳定肽支架组成的文库，从而能够为开发新的候选药物结构提供基础平台；他们的方法也能够被用来设计其他的根据需要具有任意形状的定制肽。

这些研究人员说，“我们对肽能够构成的形状进行抽样，作为设计下1代药物的指南。”

控制份子的几何结构和化学性质的关键在于设计具有天然氨基酸的肽和它们的含有D-氨基酸的镜像异构体。

D-氨基酸通过增加对让肽分解的天然酶的抵抗性来改良药理学性质。将D-氨基酸包括在肽的设计中也允许它们具有更加多样化的形状。

肽设计需要高强度的计算性能力，这会致使昂贵的计算。这些研究人员归功于1群把闲置的智能手机和计算机时间捐献出去的公民科学家和志愿者。华盛顿大学的Hyak超级计算机也运行了1些程序。

这些研究人员指出了他们的肽计算设计方法的未来方向。他们希望设计出能够穿过细胞膜和进入活细胞内的肽。

在其他方面，他们计划通过在基础科学研究中让蛋白之间的界面中的结合基序保护稳定来给肽结构增加新的功能基团。就临床利用而言，他们希望利用他们的方法和支架开发基于肽的药物。

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