很多癌症药物组合的疗效源自药物的独立作用

在1项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现很多取得FDA批准的癌症药物组合的疗效其实不是由于药物之间的协同相互作用，而是由于药物的“两面下注”。相干研究结果发表在2017年12月14日的Cell期刊上，论文标题为“CombinationCancerTherapyCanConferBenefitviaPatient-to-PatientVariabilitywithoutDrugAdditivityorSynergy”。

通过对15项临床实验的数据进行重新分析，这些研究人员发现与单1药物医治相比，在药物组合医治中，每种药物的独立作用---指的是1种药物其实不增强另外一种药物的疗效---能够准确地解释大多数癌症药物组合医治中增加的存活期。

这些研究人员说，患者之间的遗传变异致使不同的药物反应，而且利用多种药物医治患者群体会提高患者受益于最少1种药物医治的可能性。

这些发现不同于当前针对药物相互作用提出的假定---通常将多种药物医治取得的好处归功于这些药物之间的协同作用。但是，这些研究人员提示到，这不应当被解释为下降了药物组合医治对患者的价值。相反，他们宣称在没有完全理解疾病的情形下，药物独立作用代表着1种开发更好的组合医治策略的强有力方法。

比如，重点关注让患者对最少1种药物作出反应的概率最大化可能支持顺次地而不是同时地对患者进行多种药物的医治，因此下降药物组合在1起时的副作用，从而使得更高的药物剂量发挥疗效并且潜伏地下降医治本钱。

论文通讯作者、哈佛医学院系统药理学教授、哈佛医学院医治科学项目系统药理学实验室主任PeterSorger说，“我们的研究为重新思考应当如何和为什么要联合给药提供1种概念框架。”

Sorger补充道，“药物独立作用提供1种更简单的更使人满意的解释，这能够有助医生们更好地使用现存的药物，有助患者产生更少的不良反应，也有助制药公司开发出更好的充分实现精准医疗潜力的药物组合。”

这些结果强调了开发鉴定出哪些患者对哪一种药物作出比较好的反应和让医治成功的概率最大化的新方法的重要性。

论文第1作者、哈佛医学院系统药理学实验室研究员AdamPalmer说，“癌症药物组合医治的积极结果常常被理解为患者需要两种或两种以上的药物来缩小肿瘤和让这些患者好转，但是我们的分析结果提示着情况常常不是这样。很多患者可能仅对其中的1种药物作出反应，其他的药物可能没有甚么作用，但会产生毒副作用。”

观念转变

药物组合是现代癌症医治的主要手段，这得到了众多临床实验的支持，这些临床实验表明接受两种或两种以上药物医治的患者比接受单1药物医治的患者作出更好的反应。

大多数药物组合的设计是基于公道的生物学原理：靶向相同的或互补的份子通路的药物应当能够增强彼此的疗效。这类相加或协同的作用被认为下降肿瘤对药物的耐受性，并且允许使用更低的药物剂量来减轻毒性。

由于人类癌症的遗传和份子变异性，人们很难预测1种药物是不是对任何1名患者都是有效的。即使在受控的实验室实验中对不同的肿瘤细胞培养物测试过的癌症药物而言，这类不可预测性也是适用的。基于这1点，Palmer和Sorger研究了这类变异性是不是致使药物组合的临床疗效。

为此，他们重新分析了人体临床实验数据，在这些数据中，对药物组合医治和单1药物医治的结果进行了比较。

比如，近期利用FDA批准的两种医治黑色素瘤的免疫医治药物易普利姆玛和纳武单抗展开的1项III期临床实验发现这两种药物的组合医治允许1半的患者能够存活超过13个月，同时这些患者的病情未产生恶化。相比之下，1半仅使用易普利姆玛或纳武单抗医治的患者分别存活了超过3个月和7个月，同时这些患者的病情遭到控制。

接下来，Palmer和Sorger利用计算模型摹拟了如果患者仅接受1种与这些患者的肿瘤更好匹配的药物医治，那末这些患者如何作出表现。这些研究人员预测到在这类情况下，1半的患者应当存活超过14个月，同时这些患者的病情不会恶化，这个数字几近反应了实际的临床实验结果。

在这些研究人员分析过的大多数临床实验中，这类模式都得到验证，这提示着独立的药物作用能够解释很多药物组合的疗效。大约3分之1的临床实验数据其实不匹配他们的摹拟结果，这提示着这些数据代表着真实的药物协同相互作用。

这些研究人员也分析了1个数据库，在这个数据库中，几10种药物组合医治和单1药物医治在上百种移植到动物体内的人肿瘤中进行过测试。他们发现，在这些实验中，药物独立作用解释了药物组合在几近所有药物和肿瘤类型中的优越性。如果药物存在着协同的相互作用，那末比较好的个人化药物组合医治要比比较好的个人化单1药物医治更加有效。但是，他们的分析结果揭露出比较好的单1药物医治获得的生存期与比较好的药物组合医治在统计学上并没有差异性。

未来框架

在利用接受两种药物组合医治的患者群体中，1组患者将对其中的1种药物作出反应，1组患者将另外的1种药物作出反应，1组患者对这两种药物都作出反应，1组患者对这两种药物都不作出反应。如果存在药物协同作用的话，那末这仅在1小部份对这两种药物都作出反应的患者中鉴定出，这意味着大多数患者仅受益于药物的独立作用。

Palmer说，“我们摹拟了独立发挥作用的药物两面下注对患者群体产生的影响，而且我们的模型与这些视察到的数据完全1致。这类分析将对药物组合医治的思考角度从份子原理转移到几率原理上。即使我们没法预测哪些患者需要哪些药物，这1点也是有用的，这1发现是推动精准医疗的1个强有力的论据。”

这类框架也允许研究人员通过评估当不存在协同反应时的药物组合的基准好处来鉴定出真正地发挥协同作用的药物组合和更好地设计临床实验。增强彼此疗效的药物应当超过药物独立作用预测到的好处。

Sorger说，“如此多的药物符合这1预期的事实告知我们真正存在多少更好的药物组合。我们的发现仅强调了我们在单个患者的水平上改进我们对药物作用机制的理解的重要性。”

他补充道，“当我们使用药物组合时，我们想要的是更大的成功出击和下降不良反应的概率。我们应当把重点放在如何鉴定出患者对哪些药物作出反应，并将它们与其他的药物分开。”

在这项新的研究期间，Palmer和Sorger发现，独立作用的想法其实不新鲜，实际上它在几10年前就被提出了。在20世纪50年代和60年代，人们已提出药物组合医治能够被用来克服肿瘤变异，但是随着科学家们侧重关注协同作用的遗传和份子原理，这类概念已被边沿化了。但是，在当时测试这类想法的数据是不能够取得的。

Sorger说，“现代的数据科学有助我们重新发现1种思考药物组合的方法，我们相信这将有助我们开发新的药物和医治当今的患者。当我们更深入地研究药物组合时，我们意想到我们对药物组合知之甚少。科学的进步要求我们不断地重新评估和改进我们的想法。基本上，基础研究能够有助作出更好的实际解决方案。”

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