重磅！在癌细胞表面上发现第二个“不要吃我”信号

巨噬细胞是在几近所有身体组织中发现的个头较大的白细胞。作为先天性免疫系统的1部份，它们吞噬和杀死细菌或病毒等外来入侵者。它们还会摧毁死亡的和行将死亡的细胞，在某些情况下还会破坏内部生长信号已产生过失的癌细胞。

2009年，美国斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所主任IrvingWeissman博士及其团队鉴定出1种以CD47情势存在的“不要吃我”信号，并且发现了几近所有的癌细胞都在它们的表面上表达高水平的CD47蛋白份子。他们还证实了CD47与巨噬细胞表面上的蛋白SIRPα相结合，抑制它们杀死癌细胞的能力。

动物实验已表明抗CD47抗体医治会极大地改良巨噬细胞杀死癌细胞的能力，乃至致使1些癌症小鼠模型治愈。I期临床实验当前正在英国和斯坦福大学展开，以便测试这类方法在医治各种血癌和实体瘤的人类患者中的安全性和有效性。

如今，在1项新的研究中，Weissman团队在癌细胞中鉴定出第2个“不要吃我”信号和它在巨噬细胞表面上的互补受体。癌细胞用来躲避巨噬细胞的这类新发现的结合相互作用利用了它们本身表面上的1种被称作主要组织相容性复合体I类的蛋白结构。他们发现相比于具有较低的MHC⑴表达水平的人体肿瘤，在表面上高水平表达MHC⑴的人体肿瘤对抗CD47抗体医治产生更强的抵抗力。相干研究结果于2017年11月27日在线发表在期刊上，论文标题为“EngagementofMHCclassIbytheinhibitoryreceptorLILRB1suppressesmacrophagesandisatargetofcancerimmunotherapy”。论文通讯作者为Weissman和RoyMaute博士。论文第1作者为研究生AmiraBarkal和KippWeiskopf博士。

适应性免疫系统的重要组分

MHC⑴是适应性免疫系统的1个重要组分。适应性免疫系统依赖于T细胞和B细胞快捷地和特异性地对外来入侵者和细胞损伤作出反应。身体中的大多数细胞在它们的表面上表达MHC⑴，从而能够无差别地展现在细胞中发现的很多蛋白的片断。如果MHC⑴展现的这些蛋白片断是异常的，T细胞就会破坏这类细胞。虽然MHC⑴与T细胞之间的关系已得到很好确立，但是人们对MHC⑴如何与巨噬细胞相互作用还是不清楚的。

Barkal和她的同事们发现巨噬细胞表面上的蛋白LILRB1与癌细胞表面上的MHC⑴中的1个常见的组分---β2-微球蛋白---相结合。通过利用在实验室培养皿中生长的癌细胞和携带着人体肿瘤的小鼠展开实验，他们发现这类结合抑制巨噬细胞吞噬和杀死这些癌细胞的能力。同时抑制CD47介导的通路和这类LILRB1通路会显著地延缓小鼠中的肿瘤生长。

理解适应性免疫和先天性免疫之间的平衡对开发癌症免疫疗法是比较重要的。比如，人癌细胞通过下降它们表面上的MHC⑴水平来回避T细胞破坏是非常普遍的。得了CD47阳性肿瘤的病人可能其实不合适采取旨在激活T细胞抗癌活性的癌症免疫疗法。不过这些研究人员认为这些患者中的肿瘤细胞可能对抗CD47抗体医治特别敏感。反之，在表面上强劲表达MHC⑴的癌细胞可能其实不那末容易地对这类医治敏感。

Weissman说，“在某些癌症中，出于各种缘由，MHC⑴表达并未降落，这有助于癌细胞从巨噬细胞中逃脱出来。这些发现有助我们理解癌细胞能够回避巨噬细胞的多种方式，和我们如何禁止这些回避途径。”

Barkal说，“最少存在两种调理巨噬细胞活性的冗余机制的事实表明严格控制我们的免疫是相当重要的。未来的研究有可能鉴定出更多的这样的途径，这将为我们提供更多的癌症免疫医治靶标。”

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