重磅！非典型Notch通路让血管保持完好！

每次心跳时，1加仑半的血液流进身体的静脉和动脉网络。这类血液活动的气力让位于血管内壁的内皮细胞保持健康；当血液活动遭到破坏时，血管开始渗漏，这能够致使大量的炎性反应，而这些炎性反应则会致使细胞损伤和疾病。如今，在1项新的研究中，来自美国哈佛大学威斯研究所的研究人员着手解决了血液活动如何让血管保持完好之谜。他们吃惊地发现了1种全新的细胞信号通路，而且该通路是医治各种衰弱性疾病的药物的1种很有前景的靶标。相干研究结果于2017年11月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Anon-canonicalNotchcomplexregulatesadherensjunctionsandvascularbarrierfunction”。

论文通讯作者、威斯研究所助理研究员、波士顿大学生物医学工程教授ChristopherChen博士说，“我们发现1种广为人知的跨膜蛋白Notch负责禁止血管渗漏，而且是通过该蛋白的第2种信号通路做到这1点的。它的第2种信号通路与它的已知的转录通路完全不同。从药物开发的角度而言，这类新的通路是激动人心的，而且它还可能减缓抵抗癌症和血汗管疾病的药物的1些副作用，从而让它们变得更安全和更有效。”

位于血管内壁中的内皮细胞通过黏着连接紧密地连接在1起，构成1种让血液保持在血管内部的屏障，并调理着其他物资从这类屏障中进出的难易程度。为了研究这类屏障并肯定为什么血液活动不足会致使血管渗漏，这些研究人员构建出1种血管芯片，该芯片由排列着1层遭到1种微流体装置内的细胞外基质包围着的人内皮细胞的通道组成，这就允许他们轻松地摹拟和控制血管中的血液活动和评估这些内皮细胞作出的反应。

经历血液活动的内皮细胞表现出增加的Notch1活性，但是暴露在静止血液中的内皮细胞则没有。当这些研究人员添加1种阻断Notch1激活的化学物时，他们视察到血管开始渗漏，并肯定这类渗漏是由相邻的内皮细胞之间的黏着连接遭到破坏和这些内皮细胞中的肌动蛋白纤维产生重新组装而致使的。这就证实血液活动致使的Notch1激活是血管中的内皮细胞屏障构成和保持所必须的。

奇怪的是，阻断蛋白Notch1的已知作用机制---这类蛋白的胞内结构域与它的其余部份分离开来---其实不会让血管渗漏，这提示着这类蛋白的某个其他部份对血液活动作出反应。另外，这些研究人员将1种阻断Notch1激活的化学物和1种蓝色染料1起注射到小鼠体内，并视察到这类染料以比预期中快很多的速度从接受注射的小鼠的血管中渗漏出来。论文共同第1作者、威斯研究所博士后研究员WilliamPolacheck博士说，“这类胞内结构域的功能是将基因先转录后翻译为蛋白，随后该蛋白在细胞中发挥某种作用，这通常需要大约2个小时的时间，但是我们在阻断Notch1的30分钟内视察到血管渗漏，这进1步提示着不论控制这类屏障渗透性的进程是甚么，它都是通过1种完全不同的机制发挥作用。”

1旦这些研究人员肯定这类胞内结构域其实不参与调理这类内皮细胞屏障，他们就扫描了Notch1的其他部份的活性。他们利用CRISPR/Cas9剔除Notch1基因的不同片断，发现剔除编码它的胞内结构域的片断其实不会影响这类屏障的渗透性，但是在血液活动的条件下，剔除编码它的微小跨膜结构域的片断则会致使增加的血管渗漏。

论文共同第1作者、威斯研究所访问学者MatthewKutys博士说，“这是迄今为止首次对NotchTMD的生物学功能进行评估。人们通常认为它是惰性的，在遭到激活后就会消失，而且大多数教科书和研究论文乃至并未将它视为Notch受体的1个独特的部份。”通过展开进1步的测试，他们发现当Notch1遭到激活并释放出它的胞内结构域时，它的TMD在细胞膜上与蛋白VE-cadherin、Rac1、LAR和Trio构成1种复合物，它们1起组装和保持内皮细胞之间的黏着连接，并且将肌动蛋白纤维散布在细胞膜上来支持这些连接。

Polacheck说，“回想起来，我们为这个项目孤注1掷，这是由于通过选择研究Notch，我们进入了生物学中最为拥堵的研究领域之1。但是我们的基于工程的方法让我们以1种新的方式研究它，而且不受过去研究的影响，这就使得我们的思想保持开放，从而足以描写这个新的意料以外的通路。了解到除Notch1通过它的之前描写的转录通路调理细胞分化以外，它通过这类TMD控制的通路调理细胞粘附还为理解调和复杂的细胞进程提供新的框架，这是由于Notch等单个份子能够发挥着多种作用。”

揭露出Notch1发挥着不同的功能，并且了解这个蛋白的哪些部份控制着它的每种功能，就允许人们开发出更有效的但毒性更低的新型药物。美国耶鲁医学院内科医学、遗传学与生物医学工程系教授KarenHirschi博士说，“Notch是1些癌症疗法的靶标，但是已知这些药物会致使水肿和其他问题。如今，我们正在积极地分离出Notch的两种通路以便我们能够开发出仅靶向它的胞内结构域但不靶向TMD从而保持血管完全性的药物。”

鉴于了解到Notch调控着血管渗透性而使得它成为开发医治血汗管疾病的新药物的1种候选靶标，这些研究人员也正在研究TMD本身是不是可作为1种潜伏的医治试剂，这是由于遭受血管渗漏引诱的炎症的细胞模型当经基因改造后表达TMD时表现出显著降落的血管渗漏。

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