前列腺素E可抑制白血病干细胞

在1项针对小鼠的研究中，来自美国爱荷华大学、费城儿童医院、威尔康乃尔医学院和中国农业大学的研究人员报导两种已被批准安全地用于人体的药物可能能够改良对慢性髓细胞白血病的医治。相干研究结果发表在2017年9月7日的CellStemCell期刊上，论文标题为“ProstaglandinE1andItsAnalogMisoprostolInhibitHumanCMLStemCellSelf-RenewalviaEP4ReceptorActivationandRepressionofAP⑴”。论文通讯作者为爱荷华大学微生物学与免疫学教授Hai-HuiXue博士和病理学助理教授ChenZhao博士。

CML是1种影响骨髓细胞的血癌。在初始的慢性阶段，CML相对容易医治。被称作酪氨酸激酶抑制剂的药物通常能够成功地控制这类癌症。但是，患者需要在1生当中延续接受这类昂贵的医治。在某些情形下，即使接受这类医治，这类癌症能够进展到1种较晚的不再被控制的阶段。

Xue解释道，造成这类情况的1个缘由是存在两种类型的肿瘤细胞---占大多数的能够被TKI药物杀死的白血病细胞和1小部份抵抗TKI和化疗药物医治的白血病干细胞。

Xue说，“1种成功的医治方法应当是杀死占大多数的白血病细胞，同时清除这些白血病干细胞。潜伏地，这可能会致使人们开发出1种治愈方法。”

斟酌到这个目标，Xue团队与Zhao团队1起基于他们对CML遗传学的理解，寻觅可能能够根除这些白血病干细胞的小份子或药物化合物。

通过侧重关注两种被称作转录因子的蛋白Tcf1和Lef1，这些研究人员证实在小鼠体内移除这两种遗传因子，就足以禁止白血病干细胞延续存在。重要的是，这类遗传清除其实不影响正常的造血干细胞。

接下来，这些研究人员利用1种被称作联系图的信息学方法鉴定出能够再现当这两种转录因子被移除时产生的基因表达模式。这类挑选测试鉴定出1种被称作前列腺素E的药物。

这些研究人员在CML模式小鼠体内测试了PGE和1种被称作伊马替尼的TKI药物的组合使用。这些小鼠要比对比小鼠活得更长；相比于仅接受伊马替尼医治的小鼠，30%的接受这类组合医治的小鼠多活80天。

这些研究人员还研究了1种不同的CML模式小鼠：将人CML细胞移植到免疫受损的小鼠体内。当这些小鼠没有接受医治或仅接受伊马替尼医治时，这些人白血病干细胞会增殖，并且产生相对较大的数量。相比之下，当这些小鼠接受伊马替尼和PGE1的组合医治时，这些白血病干细胞的数量会极大地减少，而且它们也没有得白血病。

Xue说，“这些结果是意外的欣喜。我们1直都在做这些遗传研究---研究转录因子和它们发挥的作用。这是将我们在实验室中做的事情与在临床上可能有用的东西关联在1起的1个较好的机会。”

通过研究PGE1如何抑制这些白血病干细胞，这些研究人员发现这类影响依赖于PGE1与它的受体EP4之间产生的1种相当重要的相互作用。他们随后测试了第2种被称作米索前列醇的药物份子，证实也与EP4相互作用的米索前列醇也能够与TKI药物组合在1起，显著地下降白血病干细胞的数量。

PGE1和米索前列醇当前被美国食品药品管理局批准用于人体。PGE1是1种注射用药物，被用来医治勃起功能障碍。米索前列醇是1种被用来医治溃疡的药物。

Xue说，“我们希望能够在1项临床实验中对这些化合物进行测试。如果我们能够证实将TKI药物与PGE1或米索前列醇组合使用能够消除占大多数的白血病细胞和1小部份让肿瘤延续生长的白血病干细胞，而且这可能潜伏地消除这类癌症从而使得患者不再依赖于TKI药物。”

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