梳理膀胱癌最新研究进展

膀胱癌1般产生于膀胱内上皮细胞，是世界上第5大最多见的的癌症类型，估计每一年有151，000例新发膀胱癌，每一年有超过52，000例死亡。尿路上皮癌是膀胱癌中最多见的类型，约占所有膀胱癌的90%。多数膀胱癌可以在初期诊断，但复发和进展率很高，约78%的患者在5年内复发。膀胱癌的生存率与肿瘤分期、病理类型和诊断时间有关。IV期膀胱癌的5年生存率仅为15%。

膀胱癌是泌尿系统最多见的恶性肿瘤，且极易复发，严重危害人类生命健康。我国的膀胱癌病发率为6.69/10万，在泌尿系统肿瘤中高居第1位；死亡率为2.53/10万，并呈逐年上升趋势。目前，医治恶性膀胱癌的唯一化疗1种，而且在过去210年来这1领域的进展10分有限。

基于此，小编针对最近几年来膀胱癌研究获得的进展，进行1番盘点，以飨读者。

1.ASCO2016：百时美PD⑴免疫疗法Opdivo医治晚期膀胱癌收获可喜客观减缓率数据

新闻来源：PromisingResponseRateswithOpdivoObservedinAdvancedFormofBladderCancerfromPhase1/2StudyCheckMate-032

美国制药巨头百时美施贵宝近日在2016年第52届美国临床肿瘤学会年会上公布了1项开放标签I/II期临床研究中PD⑴免疫疗法Opdivo医治含铂化疗后病情进展的转移性尿路上皮癌队列的首批数据。

该研究的主要终点为研究者确认的客观减缓率，最少随访9个月的数据显示，Opdivo医治组ORR为24.4%。根据PD-L1表达水平进行评估的减缓率数据，与独立于PD-L1表达水平的减缓率数据类似。在PD-L1表达水平<1orr=""26=""8=""pd-l1="">1%的患者中，ORR数据为24%。在1年时，Opdivo医治组总生存率为45.6%，中位OS数据为9.72个月。CheckMate-032研究中Opdivo的安全性与Opdivo在其他类型肿瘤中已知的安全性1致。

尿路上皮癌是最多见类型的膀胱癌，约占所有膀胱癌病例的90%。晚期阶段的患者面临着非常高的疾病复发和恶化率，致使该领域存在远未满足的巨大医疗需求。而来自CheckMate-032研究的数据，支持了进1步探索Opdivo在这类癌症群体中的结局和生存利益。

2.Cell：对肌肉浸润性膀胱癌进行综合的份子特点描写，有助改进疗法doi：10.1016/j.cell.2017.09.007

在1项新的研究中，1个来自美国贝勒医学院、布莱根妇女医院、德州大学MD安德森癌症中心、不列颠哥伦比亚癌症研究中心和布罗德研究所等研究机构的研究人员完成了对412种肌肉浸润性膀胱癌样品的综合份子特点描写，从而致使他们鉴定出5种不同的膀胱癌亚型，每种亚型对特定的疗法具有不同的敏感性。这些结果可能致使人们在未来开发出个人化疗法。相干研究结果于2017年10月5日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“ComprehensiveMolecularCharacterizationofMuscle-InvasiveBladderCancer”。这些研究机构都是癌症基因组图谱研究网络的1部份。

2014年，这些研究人员已在Nature期刊上发表了1项针对131种膀胱癌样品的研究的结果：首次对这类癌症产生的份子变化的“多组学”特点进行综合性描写，这是个人化疗法获得的1次重大进展，也是TCGA研究网络项目的1种特点。这项新的研究对2014年的那项研究进行扩大，触及更大的研究群体，整合了更多的基因组数据类型，并且对膀胱癌的份子亚型进行了细化。

论文共同通讯作者、德州大学MD安德森癌症中心生物信息学与计算生物学系主任JohnN。Weinstein博士说，“在这项研究中，我们将研究的膀胱癌样品数量增加了3倍，从2014年的141种增加到2017年的412种，这致使鉴定出另外32种常常产生突变的基因，并且添加不太常见的但仿佛参与这类癌症的突变。这些产生变化的基由于开发新的医治干预提供了多种机会。膀胱癌是1种产生最高的突变率之1的癌症，而且它仿佛表明APOBEC特点性突变与这类较高的突变负荷相干联，而且参与高达70%的膀胱癌。具有最高突变数量和较高APOBEC水平的肿瘤与具有高于平均的存活率相干联。”

另外，对多种份子参数的整合揭露出膀胱癌能够被细分为4种亚型，但是在2014年，这些研究人员鉴定出了5种亚型。他们提出每种亚型可能与对医治作出的独特反应相干联，而且这需要在未来的临床实验中加以验证。

3。我国科学家鉴定出1条人膀胱癌干细胞干性保持的新通路doi：10.1158/1078-0432.CCR⑴7-0882

膀胱癌是泌尿系统最多见的恶性肿瘤，且极易复发，严重危害人类生命健康。膀胱癌干细胞作为靶向医治的比较好选择，具有自我更新、无穷增殖和多向分化潜能，是膀胱肿瘤产生、发展、复发和转移的本源。但膀胱癌干细胞自我更新的份子机理仍不清楚。虽然转录因子GLI1、STAT3、BMI1和CTNNB1可能参与了膀胱癌干细胞的干性保持，但这些转录因子在正常膀胱干细胞中也具有重要的功能，不合适作为膀胱癌医治的特异性靶点。因此，亟需阐明膀胱癌干细胞自我更新的新机制，寻觅有效预防和靶向医治膀胱癌的新型措施。

中国科学院微生物研究所温廷益研究组和中国科学院生物物理研究所副研究员李翀等通过合作鉴定了人膀胱癌干细胞1条新的干性保持通路——KMT1A-GATA3-STAT3信号通路。机制研究表明，KMT1A蛋白通过其甲基转移酶活性，直接催化GATA3基因启动子区域的组蛋白H3第9位赖氨酸进行3甲基化修饰，从而阻遏其转录；而GATA3蛋白能够直接与STAT3基因的启动子区域结合，并阻遏其转录。因此，组蛋白甲基转移酶KMT1A介导的GATA3基因的转录阻遏，增进了STAT3的表达上调和磷酸化激活，终究实现了膀胱癌干细胞的干性保持。

该研究首次揭露了KMT1A-GATA3-STAT3信号通路增进膀胱癌干细胞自我更新的机制。与膀胱癌非干细胞和癌旁组织相比，组蛋白甲基转移酶KMT1A在膀胱癌干细胞中的高表达具有特异性。因此KMT1A可以作为首个膀胱癌干细胞特异的标志物，在膀胱癌干细胞的鉴定和膀胱癌的靶向医治中具有广阔的利用前景。另外，该发现在份子水平加深了对膀胱癌干细胞生理特点和膀胱癌产生的认识，为膀胱癌的药物挑选和靶向医治提供了理论基础。

4.BJC：简单的检测技术就可以预测患者膀胱癌是不是复发doi：10.1038/bjc.2017.210

近日，1项刊登在国际杂志BritishJournalofCancer上的研究报告中，来自里昂大学医院的研究人员通过研究开发了1种简单的检测手段，相比当前其它检测方法而言，这类新型检测技术能够对膀胱癌进行更早更加精准地检测。文章中，研究者对348名膀胱癌患者尿液中名为TERT的毛病蛋白进行检测，这也许就可以够帮助最少80%的膀胱癌患者预测其癌症是不是出现了复发的状态，名为细胞学检查的标准方法仅能够检测34%患者的疾病复发情况。

这类新型检测技术能够早于细胞学检查手段，对没有分散到膀胱肌肉壁的膀胱癌进行检测，这也许就可以够潜伏帮助医生们在患者症状出现之前来帮助制定患者的医治手段。研究者AlainRuffion说道，标准的细胞学检测技术需要医生们在显微镜下视察结果，但新型的TERT蛋白检测技术则是通过机器浏览的，其准确性和可靠性更高，TERT检测手段的花费要比细胞学检查便宜地多，而且随着时间延续会愈来愈便宜。

研究者指出，实际上不能够对泌尿道感染产生反应的检测手段让研究者更加感兴趣，由于这类方法非常强大，而且其也许其实不能产生1些误导研究者的结果。后期研究者还需要进行更加深入的研究来理解TERT蛋白的毛病在膀胱癌病发进程中扮演着的关键角色。

5。欧盟批准Opdivo医治膀胱癌

时美施贵宝2017年6月2日宣布，Opdivo已获EMA批准，用于医治既往含铂医治失败的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌成年患者。

“欧洲每一年新诊断的膀胱癌患者约为151，000例，在过去几10年里，晚期膀胱癌的医治始终止步不前。”慕尼黑工业大学泌尿外科门诊与多学科门诊、泌尿系肿瘤科主任MargittaRetz教授指出，“欧盟委员会批准nivolumab用于此类患者的医治是1个重要的进展，nivolumab具有明显的客观减缓率，为经治局部晚期不可切除性或转移性尿路上皮癌患者提供了1个重要的医治选择。”

该批准主要基于1项名为CheckMate⑵75的临床研究。这是1项II期开放性单臂多中心临床研究，评估了nivolumab在含铂化疗期间或化疗后产生疾病进展、或使用含铂新辅助化疗或辅助化疗后12个月内出现进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效。在这项研究中，270例患者接受nivolumab3mg/kg静脉给药，每2周1次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。该研究的主要终点为客观减缓率。次要终点包括无进展生存期和总生存期。共20.0%的患者在nivolumab医治后取得减缓。完全减缓率为3.0%，部份减缓率为17%。

6.EuropeanUrology：疟原虫体内存在抗癌药物！doi：10.1016/j.eururo.2017.03.021

最近1项研究表明，1种从疟原虫中提取出来的蛋白质能够有效禁止化疗耐受性的膀胱癌细胞的生长。这1发现将会为这类癌症患者提供新的医治方法。

此前有研究表明，疟原虫体内的VAR2CSA蛋白能够有效杀伤多种不同类型的癌症细胞，而在最近的这项研究中，作者们给小鼠打入了高度恶化的膀胱癌细胞，以后，研究者们检测了这类蛋白质能够直接将药物运送到肿瘤组织中。结果显示，这些肿瘤细胞能够对疟原虫"药物炸弹"产生快速的反应。

在进行药物处理以后，80%的动物能够存活超过70天的时间，而对比组小鼠则都因膀胱癌而死亡。

7。中科院基因组学研究揭露膀胱癌干细胞起源doi：10.1016/j.eururo.2016.06.025

肿瘤干细胞在肿瘤细胞的产生、自我更新、耐药性和转移中扮演侧重要角色。作为泌尿系统最多见的恶性肿瘤——膀胱癌干细胞的起源和遗传学基础目前仍不明确。

中国科学院生物物理研究所蛋白质科学研究平台抗体工程实验室李翀与中国科学院微生物研究所、深圳大学的研究人员合作，采取单细胞测序技术对肿瘤干细胞进行基因组学层面的探索，并进行了功能性实验验证。

科研人员采取膀胱癌特异性抗体BCMab1与CD44抗体组合，从3份新鲜的膀胱癌组织中分选膀胱癌干细胞、膀胱癌非干细胞、膀胱上皮干细胞和膀胱上皮非干细胞，总计59个细胞进行了单细胞MALBAC扩增和全外显子测序。

通过进化分析发现：膀胱癌干细胞起始于膀胱上皮干细胞或膀胱癌非干细胞。对膀胱癌干细胞中产生突变的21个关键基因进行鉴定后发现，有6个基因未曾在膀胱癌中报导。ARID1A，GPRC5A和MLL2联合突变可明显增强“膀胱癌非干细胞”转化成“膀胱癌干细胞”能力。

这1研究成果利用单细胞MALBAC扩增技术结合全外显子测序技术详细描绘了膀胱癌干细胞的基因组学概况，实验性证实了“膀胱癌干细胞”起源于“膀胱癌非干细胞”这1科学问题，揭露了人类膀胱癌干细胞起源的遗传学基础，阐明了癌变细胞中关键突变如何调控膀胱癌干细胞的自我更新机制，对人类膀胱癌的防治具有重要意义。

这1研究成果分别以Single-cellsequencingrevealsvariantsinARID1A，GPRC5AandMLL2drivingself-renewalofhumanbladdercancerstemcells和ReplyfromAuthorsre：Xue-RuWu。Single-cellsequencingrevealsvariantsinARID1A，GPRC5AandMLL2drivingself-renewalofhumanbladdercancerstemcells为题发表在国际泌尿科学学术刊物《欧洲泌尿学》上。前者的第1作者是中科院生物物理所李翀和微生物所杨昭，深圳大学教授吴松是通讯作者。后者的通讯作者是李翀和杨昭。

8。缺少维生素D或可增加个体患膀胱癌的风险

新闻来源：LowvitaminDlevelslinkedtoincreasedriskofbladdercancer

近日，在英国布莱顿举行的内分泌学会年会上，来自华威大学的研究人员公布了他们的最新研究成果，研究者发现，维生素D的缺少也许会增加个体患膀胱癌的风险，研究者后期还需要更多研究来对此进行证实，同时这项研究也指出了保持机体足够维生素D水平的重要性。

在那些阳光照耀水平不足的国家中，仅仅从食品中人们就很难获得足够水平的维生素D，在英国5分之1的成年人都会出现维生素D缺少症，而且5分之3的人群机体中维生素D的水平都较低，而且这类状态在深色皮肤的人群中尤其流行，在冬季，大约75%英国深色皮肤的人群都会出现维生素D的缺少。这项研究中，研究者调查了维生素D和个体患膀胱癌之间的关系，研究人员对7项研究报告进行综合性分析研究，每项报告中都对112至1125名参与者进行了研究，其中有5项研究都将较低的维生素D水平同个体患膀胱癌的风险增加联系了起来。

随后在单独的实验中，研究人员对膀胱移行上皮细胞进行了深入分析，结果发现，这些细胞能够激活并且对维生素D产生反应，随后就可以够刺激机体产生免疫反应，研究者RosemaryBland指出，这非常关键，由于在机体患癌之前免疫系统就可以够通过鉴别异常细胞来有效预防癌症。

9。化疗竟是双刃剑！Nature子刊揭露化疗如何推动膀胱癌进化产生药物抵抗

doi：10.1038/ng.3692

化疗是医治晚期膀胱癌的1线医治选择，但是最近1项发表在国际学术期刊NatureGenetics上的最新研究表明，虽然化疗方法能够杀死大多数的癌细胞，但是同时也会推动剩下的尿路上皮癌细胞克隆产生遗传进化产生药物抗性。

来自康奈尔大学和特伦托大学的研究人员近来发现在病人进行化疗医治后尿路上皮癌细胞会产生突变，这些突变成癌细胞提供了1种在化疗医治中存活下来的进化优势。他们搜集了32名晚期尿路上皮癌病人的肿瘤样本，这些病人处于疾病的不同阶段，然后利用全外显子测序技术对病人肿瘤样本的所有编码基因进行了测序分析。这32名病人中有28人在参与研究或参与研究后不久就出现了癌症转移，两名病人在死后6小时以内进行了尸检，研究人员从死亡病人身体的不同位置收集了组织样本。随后研究人员对照了未接受化疗医治和接受化疗以后肿瘤细胞的基因序列，找出了这两种肿瘤细胞中相同和不同的基因突变。

研究人员发现上述两种肿瘤细胞大部份基因突变都不相同，肿瘤产生分散以后肿瘤细胞会取得新的突变，与原位肿瘤也不相同，并且基因突变的出现1般产生在疾病发展的非常初期。这项研究对开发靶向医治方法具有非常重要的临床意义，临床上通常只对1个肿瘤位点进行基因组检测，没法捕获全部化疗医治进程中肿瘤细胞的完全基因变化。

10.CancerCell：研究者发现初期膀胱癌的份子类型doi：10.1016/j.ccell.2016.05.004

近日1项来自丹麦奥胡斯大学附属医院和奥胡斯大学研究显示，新的初期膀胱癌的份子亚型。这项研究结果能更好地解释某些膀胱癌的浸润性更强的缘由，并为优化医治方案提供了根据。

每一年丹麦的膀胱癌新诊病例约为1900例。在诊断时，只发现了很多患者膀胱表面的肿块。这些患者在接下来的很长时间里，在不断接受检查的进程中总能发现很多新的肿块。有些患者会发展为浸润性疾病，可能需要切除肿块或接受化疗。

该研究小组由Torben？rntoft和LarsDyrskj？t教授领导，对丹麦、瑞典、新西兰、德国、西班牙和塞尔维亚的460例初期膀胱癌患者进行了份子机制的标记。研究者发现，根据初期膀胱癌的份子差异和疾病的发展特点可以划分为主要3种类型。这类划分对评估风险和医治选择均具有重要的意义。

研究者发现，来自可发展为浸润性疾病的高风险的份子组的膀胱癌携带某种基因突变和激活的某种份子通路，这些基因突变和份子通路在完全膀胱癌患者中常见。另外，研究者还发现，在86%的膀胱癌中，基因突变会影响基因组的结构调控。这类新的认识有助于我们利用新的药物进行靶向医治。

11.ASCO2016：临床实验表明免疫医治药物Nivoluma有助医治晚期膀胱癌

新闻来源：Nivolumabimmunotherapyhelpspatientswithadvancedbladdercancer

据来自美国德州大学MD安德森癌症中心的临床实验结果，免疫检查点阻断试剂nivolumab能够下降24.4%的转移性膀胱癌患者的肿瘤负荷，不论他们的肿瘤是不是表达1种与该药物靶标相干联的生物标志物。这项研究将于2016年6月5日在美国临床肿瘤学会年度会议上发布。

这项I/II期临床实验对78名患者进行医治：5人病情完全减缓；14人病情部份减缓，他们的肿瘤负荷下降了最少30%；22人病情稳定；30人病情恶化。

医治相干副作用主要包括轻度疲劳、瘙痒、脂肪酶水平升高、皮疹、恶心、关节疼痛和贫血。在20.5%的患者体内产生III或IV级副作用。两名患者因与这类药物相干的不良事件而中断医治。

在中位随访213天后，33.3%的患者继续接受医治，45.6%的患者存活最少1年，Sharma认为这“好过我们在过去视察到的结果”。

12.ASCO2016：药物Atezolizumab重新训练免疫系统高效地抵抗晚期膀胱癌

新闻来源：Newdrug'retrains'immunesystemtofightaggressivebladdercancer

根据2016年6月5日在美国临床肿瘤学会年度会议上发布的1项国际临床实验的结果，1种利用免疫系统攻击肿瘤的新药高度有效地抵抗晚期膀胱癌。

作为这些最新研究发现的1部份，在119名接受实验性试药物atezolizumab注射的患者当中，有28人的肿瘤萎缩了30%以上，而且禁止新的肿瘤生长。所有的这些病人接受这类药物注射作为他们对这类疾病的首次医治。作为1类被称作检查点抑制剂的药物中的1员，atezolizumab是上个月被美国FDA批准销售的。

美国纽约大学朗格尼医学中心助理教授ArjunBalar博士说，“我们的新研究结果表明atezolizumab代表着膀胱癌医治获得重大进展。”

13.ASCO2016：罗氏PD-L1免疫疗法Tecentriq1线医治晚期膀胱癌显著缩小肿瘤体积新闻来源：

Roche’scancerimmunotherapyTecentriqshranktumoursinpeoplewithpreviouslyuntreatedadvancedbladdercancer

瑞士制药巨头罗氏近日在2016年第52届美国临床肿瘤学会年会上公布了1项II期临床研究中PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq用于既往未接受医治和不合适顺铂为基础的化疗医治的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的的更新数据。数据显示，Tecentriq使24%的患者肿瘤体积缩小，在实现减缓的患者中，在数据分析时，有75%的患者继续对医治减缓，中位减缓延续时间还没有到达。该研究中，7%患者实现完全减缓，中位总生存期为14.8个月。该研究中，Tecentriq的安全性与该研究的较初期分析数据1致，同时也与Tecentriq作为单药疗法的其他研究1致。

罗氏首席医疗官SandraHorning表示，这些数据非常使人鼓舞，由于大约有1半的该类型膀胱癌患者没法耐受基于顺铂的化疗方案，而替换医治选择所带来的延续减缓10分有限，我们非常高兴的是，大多数对Tecentriq医治有减缓的患者在数据分析之时依然继续减缓。

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